Le premier Musée d'histoire naturelle est inauguré en 1822 dans les locaux de l'Hôtel de Ville de Lille. Il s'installera dans ses locaux actuels en 1902.

Le Musée d’histoire naturelle de Lille n’a longtemps été constitué que des collections de zoologie. Au début du 20e siècle, ces collections sont réunies avec deux grands ensembles de collections géologiques. Enfin, en 1990, la composante « Sciences de l’homme » rejoint les collections du musée avec le rattachement d’un fonds d’ethnographie et un autre d’histoire industrielle.
Le fonds ancien de Zoologie a été constitué au 19e siècle. Lors de la gestion du musée par l’Université pendant la première moitié du 20ème siècle, il a été complété principalement par des collections illustrant des espèces régionales (insectes, races domestiques de pigeons et de poules). Depuis, l’enrichissement se poursuit, majoritairement grâce aux collaborations avec les parcs zoologiques (espèces menacées) et aux dons de particuliers.